ПРЕПАРАТЫ И ТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

ПУБЛИКАЦИИ

Полимодальный инъекционный подход к ведению пациентов со структурными изменениями лица в рамках интегральной терапевтической стратегии. Часть 1

Статья, 27 июля 2018


Райцева Стелла Сергеевна,


Кандидат медицинских наук, врач-дерматовенеролог, косметолог, дерматоонколог, тренер-инвайзер международного класса




Интегральный (от латинского integralis – «составляющий целое») – неразрывно связанный, цельный, единый, совокупный, кумулятивный.

Википедия

С каждым годом роль инъекционных технологий в эстетической медицине возрастает. Это связано с тем, что врачи и пациенты все чаще делают выбор в пользу малоинвазивных методов коррекции, которые обеспечивают максимальный результат при минимальной агрессии, что позволяет пациентам выглядеть естественно. В соответствии с современными тенденциями при выборе тех или иных инъекционных методов и препаратов для достижения оптимальных эстетических результатов выделяют кожный и структурный компоненты старения мягких тканей лица и шеи. Кожный компонент старения сопровождается атрофией эпидермиса и дермы, снижением синтеза эндогенных компонентов, накоплением фрагментированных форм коллагена и эластина, что приводит к снижению каркасных свойств кожи. В свою очередь, при структурных изменениях происходит инволюция мышечно-апоневротической системы лица, нарушается тонический баланс мышц лева-торов и депрессоров, прогрессирует ослабление фиброзных перегородок, растяжение и дряблость связок, нарастает атрофия, перераспределение и диспозиция жировых пакетов лица.

Все перечисленные изменения тесно взаимосвязаны между собой в едином симптомокомплексе, характеризуются как индивидуальной спецификой, так и степенью выраженности. Поэтому для достижения оптимальных клинических результатов требуются разные терапевтические стратегии [1–3]. По данным американского общества пластических хирургов (ASAPS), среди малоинвазивных процедур коррекции для решения проблем, связанных со структурным компонентом старения мягких тканей лица и шеи, в течение многих лет приоритетными остаются методы эстетической ботулинотерапии (ЭБТ) и контурной инъекционной пластики (КИП) с использованием филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты (ГК) [4]. Ранжированные данные мультицентровых исследований и консенсусов свидетельствует о том, что по популярности запросов со стороны пациентов ЭБТ занимает первое, КИП – второе места [5–8]. Медико-социологические исследования, проведенные в России, подтверждают данные американских коллег и свидетельствуют о высокой оценке эффективности этих методов инъекционной коррекции как специалистами, так и пациентами [9, 10]. Востребованность представленных методов связана с их безопасностью, малой травматичностью, хорошей переносимостью, предсказуемым достаточно продолжительным терапевтическим эффектом и возможностью существенно влиять на качество жизни пациентов, улучшая их психоэмоциональное состояние [10–14]. Сочетанное применение гиалуроновых филлеров и БТА стало новой терапевтической парадигмой эстетической медицины [5–8]. Периодически повторяемые курсы ЭБТ и КИП существенно замедляют процессы инволюции мягких тканей лица и шеи. А регулярные поддерживающие процедуры со временем приводят к уменьшению доз БТА и объема филлеров, что свидетельствует о накопительном потенциале обоих методов [15]. Доказано, что периодические инъекции БТА в течение длительного времени приводят к выравниванию не только динамических, но и статических морщин, что значительно улучшает микрорельеф кожи. В связи с этим на сегодняшний день активно обсуждается возможное позитивное влияние БТА на фибробласты дермы [16, 17]. Также параллельно дискутируется и способность гиалуроновых филлеров влиять на синтетическую функцию фибробластов, стимулировать в коже синтез эндогенного коллагена и гиалуроновой кислоты, улучшая такие базовые характеристики кожи, как влажность, тонус, микро- и макрорельеф. По данным ряда исследователей, стабилизированная ГК, введенная в жировые пакеты лица с целью волюмизации, способна стимулировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток жировой ткани в адипоциты. В долгосрочной перспективе это может способствовать естественному приросту объема ткани. Поэтому объемный эффект достигается не только пассивным присутствием материала, но и активными процессами реструктуризации жировых пакетов лица [18–20]. Таким образом, имея в виду «биохимические» точки соприкосновения БТА и препаратов стабилизированной ГК, мы можем успешно решать широкий круг эстетических проблем, связанных со структурными изменениями лица, и, кроме того, опосредованно воздействовать на кожный компонент старения [21–25].

На сегодняшний день оба направления продолжают активно эволюционировать и развиваться как важные методы эстетической геропротекции. И связано это не только с обновлением стратегий и тактик ведения пациентов с эстетическими проблемами, но и с появлением новых данных о механизмах действия БТА и гиалуроновых филлеров, что стимулирует разработку и появление современных, более совершенных препаратов, имеющих улучшенный профиль безопасности и полимодальные терапевтические характеристики [16, 20, 26].

Актуальность

С позиций актуальности и востребованности рассмотренных выше инъекционных методов была сформулирована интегральная стратегия ведения пациентов со структурными изменениями мягких тканей лица и шеи. Интегральный подход подразумевает синтез в единую модель методов ЭБТ и КИП с использованием современных высокотехнологичных препаратов, дополняющих действие друг друга. Для реализации предложенной стратегии нами были выбраны премиальные бренды – первый российский нейропротеин Релатокс® и современная инновационная линейка американских гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. Основанием для выбора препаратов послужила их высокая безопасность и эффективность в протоколах монотерапии, которые достигаются благодаря улучшенным характеристикам состава, уникальной технологии производства и очистки.

Обоснование выбора нейропротеина Релатокс®

Регулярное появление новых данных о молекулярных механизмах действия нейропротеинов стимулирует разработку и синтез современных лекарственных препаратов БТА с улучшенным профилем безопасности и эффективности. К таким препаратам относится первый российский ботулотоксин премиум-класса – Релатокс®.

Нейропротеин Релатокс® выпускается одним из крупнейших национальных производителей высокоочищенных иммунобиологических препаратов АО «НПО «Микроген». Предприятие имеет давнюю историю, входит в тройку лидеров отечественного фармацевтического рынка и гарантирует высокие стандарты качества всей выпускаемой им продукции. Несмотря на большой опыт работы с ботулотоксинами, приступая к производству препарата Релатокс®, ведущими специалистами АО «НПО «Микроген» были дополнительно разработаны и внедрены передовые технологии культивирования и очистки. В результате удалось создать оригинальный нейропротеин высокого качества, который по целому ряду параметров и технологических характеристик не только не уступает известным зарубежным аналогам, но и превосходит их (табл. 1), являясь единственным БТА, который выпускается на предприятии полного цикла [27–30].

Препарат с блестящими результатами прошел все стадии доклинического контроля на лабораторных животных и клинические исследования на добровольцах (регистрационное удостоверение № ЛП-001593, лицензия № 12226 ЛС-П на применение Релатокса® для лечения блефароспазма и мимических морщин верхней, средней и нижней третей лица было получено 19.02.2013). По результатам клинических исследований было доказано, что профили безопасности, переносимости и эффективности препарата Релатокс® сопоставимы с соответствующими характеристиками препарата Ботокс® [40]. При внутримышечном введении Релатокс®, так же как и другие препараты БТА, блокирует транспортные белки синаптической передачи, обеспечивает прямое ингибирование нервного импульса к мышечным волокнам на уровне нервно-мышечного синапса и способствует развитию выраженной обратимой релаксации мышц, уменьшению боли в них и разглаживанию гиперкинетических морщин и складок. В конечном итоге это положительно влияет не только на внешний вид пациентов, но и способствует улучшению качества их жизни [10, 14, 16, 41–45].

Особенностью препарата Релатокс® является тенденция к более выраженному релаксирующему действию и более длительному сохранению терапевтического эффекта по сравнению с препаратом Ботокс® [40]. В клинической практике это приводит к снижению как локальных, так общих суммарных доз препарата, что было доказано в многолетнем исследовании на 139 добровольцах (табл. 2) [48]. Проведенное клиническое исследование показало высокую терапевтическую эффективность, безопасность и гипоаллергенность препарата Релатокс® при коррекции эстетических проблем динамического генеза у пациентов с разными морфотипами старения, стадией инволюционных изменений и типами мышечной активности. Средняя продолжительность релаксирующего эффекта составила 5,5±2,6 месяца. При повторных инъекциях (2–6 процедур) продолжительность клинического эффекта достоверно не снижалась (p<0,05). Высокий профиль эффективности и безопасности ЭБТ с использованием препарата Релатокс® подтверждался высокими показателями удовлетворенности пациентов и врачей (средний балл по GAIS – 2,85 при максимальном значении – 3) [46–48].

Таблица 1. Технологические характеристики препарата Релатокс®

ПоказательОсобенности и преимущества
Фармакотерапевтическая группа Миорелаксант периферического действия
Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения
Форма выпуска Флаконы, содержащие комплекс ботулинического токсина типа А и гемагглютинина – 50 или 100 ЕД; желатин – 6 мг; мальтозу – 12 мг
Условия и срок хранения В соответствии с условиями СП 3.3.2. 1248–03, препарат хранится при температуре от +2 до +8 С° в закрытой маркированной упаковке в течение 2-х лет
Условия и срок хранения В соответствии с условиями СП 3.3.2. 1248–03, препарат хранится при температуре от +2 до +8 С° в закрытой маркированной упаковке в течение 2-х лет
Хранение в разведении 24 часа, при температуре от +2 до +8 С°
Оригинальная упаковка Уникальный пластиковый контейнер, дополнительно сохраняющий свойства препарата
Питательная среда Специально для препарата Релатокс® НПО «Микроген» разработало и запотентовало новую питательную среду, которая содержит меньше баластных белков, что значительно снижает необходимость использования аллергизирующих химических компонентов для очистки
Штамм Производственный штамм Clostridium botulinum серотипа А депонирован во всероссийскую коллекцию ГИСК им. Л.А. Тарасевича, хорошо изучен и проверен многолетней историей использования при производстве ботулинических анатоксинов типов А, В и Е
Стабилизатор желатин Многолетний международный опыт применения желатина при производстве отдельных вакцин и парентеральных препаратов, многократно подтверждает его достоверно установленную высокую безопасность, в связи с чем желатин признан международными фармакопеями, как один из самых безопасных стабилизаторов, который лишен рисков, связанных с использованием донорской крови [31–34]
Желатин в составе Релатокса® от ведущего европейского фармацевтического концерна Merck KGaA (Германия) Выбор в качестве стабилизатора желатина обоснован и не случаен, так как производитель считает весомым преимуществом препарата исключение применения человеческого альбумина [27]. В составе препарата Релатокс® используется желатин, полученный исключительно из бычьих шкур путем многократного термического гидролиза. Это гарантированно обеспечивает высокую степень очистки от бактерий, вирусов, прионов, в том числе от возбудителя губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭ КРС), что соответствует европейским критериям производства ЕМЕА/410/01 Rev.3 и безопасности TSE/BSE. Связываясь с нейротоксином, желатин формирует прямое белок-белковое взаимодействие и стабилизирует пространственную конфигурацию молекулы БТА, что в значительной мере способствует сохранению биологической активности токсина в процессе лиофилизации и при хранении. При восстановлении происходит быстрая диссоциация комплекса и высвобождение нейротоксина в раствор, обеспечивая в максимальной степени высокую эффективность препарата. Существенным технологическим преимуществом считается и то, что химическая структура желатина не содержит аминокислоты цистеин, которая присутствует в человеческом альбумине. SH-группы цистеина обладают высокой склонностью к образованию дисульфидных мостиков, что усиливает тенденцию к самоагрегации в альбуминстабилизированных препаратах. Это может влиять на стабильность дисульфидной связи в структуре БТА, приводя к частичной потере токсичности и снижению эффективности препаратов при лиофилизации и хранении [35–37]
Композиция криопротекторстабилизатор При технологическом выборе эффективного и безопасного стабилизирующего комплекса проводились исследования с альбумином, сахарозой, полиглюкином и другими стабилизаторами. В результате экспериментальным путем была подобрана уникальная композиция криопротекторов-стабилизаторов – комплекс желатина с мальтозой, позволяющая полностью сохранять активность очищенного комплекса ботулинического токсина с гемагглютинином во время лиофилизации и последующего хранения (5±3) °С [28]
Уникальная технология очистки «НПО «Микроген» при производстве препарата Релатокс® разработало и запатентовало уникальную технологию очистки, которая позволяет до стадии культивирования избавиться от 90% высокомолекулярных белковых загрязнителей и минимизировать накопление денатурированных молекул токсина. В результате удается получать препарат природного комплекса ботулотоксина типа А с гемагглютинином со степенью очистки по белку на 94,5±1,5% и по нуклеиновым кислотам – 86,6±1,5%, что соответствует требованиям, предъявляемым ВОЗ к инъекционным препаратам [30]. Важным отличием препарата Релатокс® от большинства уже имеющихся на рынке препаратов БТА является то, что в процессе производства используютя современне методы очистки – многократное баромембранное и гель-хроматографическое разделение. Такой подход в значительной степени способствует снижению общей белковой нагрузки (например, флакон Релатокса® 100 ЕД содержит в два раза меньше бактериального белка по сравнению с альтернативными дозировками препарата Ботокс® – 2, 5 нг и 5 нг соответсвенно), минимизируя иммуногенность и вероятность развития аллергических реакций в постинъекционном периоде [38, 39]
Технологическое резюме Очищенный препарат обладает иммунохимической моноспецифичностью, хроматографической гомогенностью и характеризуется высокой специфической активностью [29]

В настоящее время инъекции препарата Релатокс® по зарегистрированным эстетическим показаниям получили более 1 500 000 человек во всех субъектах Российской Федерации (данные официальной статистики за период с 01.03.2014 по 01.03.2018). В профильных журналах опубликовано более 30 печатных работ, в том числе 13 клинических исследований, которые раскрывают возможности использования препарата Релатокс®, как в протоколах монотерапии, так и в комбинации с другими методами эстетической коррекции [39, 40, 46–60]. В инструкцию по применению препарата Релатокс® от 19.09.2016 внесены изменения о расширении показаний и возможности назначения данного нейропротеина при лечении спастичности мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта [41]. В настоящее время завершены клинические исследования по изучению безопасности и эффективности Релатокса® в терапии аксиллярного гипергидроза. Получено разрешение на проведение клинических испытаний препарата для коррекции тяжей платизмы. Организованы и активно ведутся многоцентровые исследования для расширения показаний к применению препарата Релатокс® в неврологии (ДЦП, различные виды спастичности, лечение хронической мигрени, дисфункции мочевого пузыря и др.) [14, 45, 61–66]. Таким образом, резюмируя четырехлетний опыт активного применения в клинической практике препарата Релатокс®, можно с уверенностью говорить о том, что в настоящее время данная торговая марка нейропротеина прочно занимает свои позиции в нише БТА на территории Российской Федерации. Высокая степень удовлетворенности врачей и пациентов полученными результатами ЭБТ с использованием нейропротеина Релатокс® в значительной мере повышает уровень доверия к препарату как в профессиональном сообществе, так и у пациентов разных социальных групп, что способствует активному внедрению Релатокса® в повседневную клиническую практику.

Обоснование выбора инъекционных имплантатов Liquidimplant™

Смена эстетической парадигмы с переходом от двухмерного, плоскостного восприятия лица с фокусом на коррекцию морщин, к трехмерному – стерео-фокусному, учитывающему потерю тканями объема, повысила требования, предъявляемые к инъекционным имплантатам [6–8, 67]. Возможно, именно этот факт является одной из главных причин роста и расширения арсенала филлеров на современном эстетическом рынке. Все компании-производители постоянно совершенствуют технологические циклы производства и стремятся создать свой идеальный материал для инъекционной контурной пластики [20, 68–73]. Анализ данных литературы не оставляет никаких сомнений в том, что для восстановления утраченных объемов мягких тканей лица и коррекции морщин безусловными лидерами на сегодняшний день остаются монокомпонентные препараты на основе стабилизированной ГК неживотного происхождения. Объясняется это не только тем, что гиалуроновые филлеры безопасны и хорошо переносятся пациентами в долгосрочной перспективе. С терапевтических позиций они позволяют решать широкий круг проблем, связанных с реконструктивным и эстетическим моделированием различных анатомических областей лица за счет качественного восполнения утраченных тканями объемов [74–80]. Важным этапом успешной коррекции является выбор сертифицированных препаратов с высоким профилем безопасности, пластичности и стабильности. С этой точки зрения, одним из последних профессиональных открытий можно считать инновационную премиальную коллекцию гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ от компании NovaCutis, Inc., USA. Биодеградируемые имплантаты на основе гомогенного стерильного апирогенного геля стабилизированной ГК неживотного происхождения Liquidimplant™ присутствуют на международном рынке более четырех лет (CE 608214 от 19.12. 2013). Производятся в полном соответствии со всеми стандартам FDA и удовлетворяют требованиям сертификации ISO 10993 и BSI. Препараты зарегистрированы на территории Российской Федерации (регистрационное удостоверение № РЗН 2016/5206 от 10.01.2017). Благодаря запатентованной ноу-хаутехнологии пространственной стабилизации ГК в процессе многоступенчатого кросслинкинга в препаратах Liquidimplant™ создаются долгосрочные сшивки между различными цепями ГК при минимальном количестве молекулярного спейсера BDDE. В то же время малоэффективные внутримолекулярные связи между участками одной и той же цепи исключаются. Технология производства препаратов дополнена двойной биоферментативной очисткой и высокой степенью гомогенезаци. Особенности производства препаратов Liquidimplant™ выводят гиалуроновые имплантаты на принципиально новый технологический уровень, гарантируя высокую степень безопасности и прекрасные терапевтические результаты (рис. 1).

Обладая превосходными показателями эластичности, когезивности и пластичности, препараты безболезненны и легки при введении. Равномерно распределяются в тканях, оказывают выраженный волюмизирующий, лифтинговый и увлажняющий эффекты. В результате этого они прекрасно восполняют утраченные мягкими тканями лица объемы, при этом разглаживаются морщины/складки различной степени выраженности, нивелируются проявления гравитационного птоза и опосредованно улучшаются качественные характеристики кожи. Реализация представленных клинических эффектов наступает за счет полимодальных свойств ГК, входящей в состав филлеров Liquidimplant™. В месте введения препаратов создается высокостабильная гидрофильная матрица, поддерживающая заданный объем. В процессе биодеградации из матрицы происходит постепенное высвобождение молекул высокомолекулярной ГК, которые, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембране клеток, активизируют пролиферативные и, возможно, синтетические процессы в соединительной ткани. Запущенные ГК регенеративные процессы вносят свой вклад не только в поддержание объемного эффекта, но и способствуют повышению качества кожи над введенным материалом [18–20]. Гели коллекции Liquidimplant™ благодаря трехуровневой модификации вязкости при одинаково высокой концентрации ГК (25 мг/мл) и одинаково «нежной» гомогенной консистенции могут использоваться единовременно при коррекции разных зон, дополняя действие друг друга. Это позволяет легко миксовать препараты между собой и решать широкий спектр эстетических проблем [81–87]. Высокий профиль стабильности наряду с низкими постинъекционными рисками развития отеков и миграций гарантируют комфортную непродолжительную реабилитацию и естественный долгосрочный клинический результат (табл. 3).

Таким образом, врачам и пациентам обеспечена высокая степень уверенности и комфорта при выполнении инъекций, а также совершенная удовлетворенность результатом и длительностью достигнутого эффекта. Вышесказанное подтверждают данные первого всероссийского мульцентрового исследования филлеров Liquidimplant™, которое было проведенно в 2017 г. компанией «Бьюти Эксперт». В исследовании приняли участие 105 врачей из 62 клиник Российской Федерации. По разным показаниям процедуры КИП получили 352 пациента. При совокупной оценке показателей пластичности, равномерного распределения в тканях, легкости моделирования препараты продемонстрировали высокую степень эффективности: отличные результаты составили 92,3%, хорошие – 7,7%. Согласно полученным данным филлеры линейки Liquidimplant™ позволят достигать оптимального эстетического результата сразу же после первой коррекции. Это подтверждается высокими показателями удовлетворенности врачей и пациентов результатами моделирования: в среднем 2,9 балла (при максимальной оценке – 3 балла) по шкале GAIS.

Таблица 2. Дозы и техники введения препарата Релатокс®

Показания Абсолютное число пациентов
(n=139)
Средняя доза, ЕД (M±m) Максимально допустимая доза (ЕД) Техника инъекций
    Женщины Мужчины    
Горизонтальные морщины в области лба 124 4–8
(6,25±0,21)
10–15
(11,12±0,57)
не более 20 Неглубокие внутримышечные
Морщины области межбровья 139 7,5–14
(12,5±0,20)
12,5–18
(16,08±0,44)
не более 25 глубокие внутримышечные
Морщины периорбитальной области 130 2–12
(3,5±0,38)
с каждой стороны
не более 25 с каждой стороны неглубокие подкожные, внутрикожные
Морщины спинки носа 45 1,25–5
(2,5±0,29)
с каждой стороны
не более 5 с каждой стороны внутрикожные, неглубокие подкожные
Раздувающиеся при разговоре крылья носа 5 1,25–2,5
(2,05±0,26)
с каждой стороны
не более 5 внутрикожные, неглубокие подкожные
Под