ПРЕПАРАТЫ И ТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ КОСМЕТОЛОГИИ

ПУБЛИКАЦИИ

Индивидуальный подход к применению препарата Релатокс® в клинике

Статья, 29 декабря 2021

Особенности лицевой коррекции ботулотоксином Релатокс, с анализом и примерами из клинической практики.

Репринт статьи И.К. Жуковой.
Источник: Научно-практический журнал "Эстетическая медицина"
Том XX-№2-2021

Автор: Жукова Ирина Краснославовна

Врач дерматокосметолог, к.м.н., медицинский директор АНО "Центр изучения гиалуроновой кислоты", главный редактор журнала "Эстетическая медицина" и "Les Nouvelles Esthetiques", медицинский советник АО "НПО "Микроген"

 

 

Введение

С 1989 года, когда в США был зарегистрирован первый препарат ботулотоксина Botox (в России зарегистрирован в 1994 году), количество процедур с использованием БТА в терапевтической косметологии растет с каждым годом и составляет примерно половину всех выполняемых косметологических врачебных процедур. Столь широкое распространение ботулинотерапии объясняется подтвержденной многочисленными исследованиями безопасностью препаратов БТА, локальностью их воздействия и обратимостью дозозависимого эффекта. Кроме того, ботулинотерапия имеет мало противопоказаний, обеспечивает выраженный гармонизирующий эстетический эффект и оказывает профилактическое действие у пациентов с повышенным тонусом мимической мускулатуры для предупреждения появления мимических морщин.

Особенности производства препарата Релатокс®

Широкое распространение ботулинотерапии способствовало появлению на мировом и российском фармацевтическом рынке целого ряда препаратов ботулотоксина типа А. В настоящее время в РФ официально зарегистрированы и применяются по различным показаниям в нескольких медицинских специальностях 7 препаратов ботулотоксина (табл. 1).

Табл. 1 Зарегистрированные показания к применению основных препаратов БТА в России.

В 2012 году в РФ был зарегистрирован первый препарат ботулотоксина российского производства Релатокс®, созданный в НПО «Микроген» — старейшем предприятии по производству биофармацевтических препаратов в нашей стране (рис. 1). С момента выхода препарата на рынок процедуры с его применением в клиниках эстетической медицины получили более 1,6 млн пациентов.

Рис.1 Основные типы препаратов, производимых НПО «Микроген.

Для производства препарата Релатокс® используют производственный штамм ботулотоксина Clostridium botulinum 501, который депонирован во всероссийскую коллекцию ГИСК им. Л.А. Тарасевича (в настоящее время ФГБУ НЦЭСМП). Этот штамм в течение многих лет используют для производства противоботулинической сыворотки. По результатам экспериментальных данных, разработанный и запатентованный состав питательной среды лучше всего подходит для сбалансированного токсино- и гемагглютининобразования.

В зависимости от серовара (генетического кода) ботулотоксины делят на типы А, В, С1, С2, О, Е, F, G, Н. Из них наиболее часто встречается тип А, который представляет собой белковый комплекс массой 900 кДа, состоящий из трех видов белков: белка нейротоксина (тяжелая цепь 150 кДа (НС)+ легкая цепь 50 кДа (LCJ), гемагглютинин (НА) и нетоксичный негемагглютинин (NTNH).

Механизм действия ботулотоксина основан на блокировке выброса медиатора в синаптическую щель, в результате чего прекращается нервно-мышечная передача импульса, происходит расслабление мышцы и она перестает сокращаться. С этим механизмом связаны основные направления применения ботулотоксина в косметологии — устранение повышенной активности мимических мышц лица, и как следствие этого - профилактика и коррекция мимических морщин, нормализация активности мышц-антагонистов (леваторов и депрессоров).

Перед процессом культивирования питательную среду подвергают хроматографической очистке на мембранах с порогом пропускания 100 кДа, что позволяет освободиться от высокомолекулярных примесей, затрудняющих последующую очистку препарата.

В производстве Релатокса® применяют оригинальную трехступенчатую технологию очистки природного комплекса ботулинического нейротоксина типа А с гемагглютинином, включающую микрофильтрацию культуральной жидкости производственного штамма- продуцента на мембранах с диаметром пор 0,2 мкм, последовательную гель-проникающую хроматографию с сефарозой CL6B.

Очищенный комплекс обладает иммунохимической моноспецифичностью, хроматографической гомогенностью, имеет молекулярную массу около 900 кДа. Степень очистки по белку составляет 96,8%, по нуклеиновым кислотам — 86%. Соотношение оптического поглощения в ультрафиолетовом спектре при длинах волн 260/278 нм, принятое в США для характеристики степени очистки препарата от нуклеиновых кислот, составляет 0,45, что соответствует критериям чистоты ботулинического токсина, предъявляемым ВОЗ к инъекционным препаратам [1].

Для стабилизации действующего вещества при лиофилизации экспериментальным путем подобрана наиболее эффективная композиция криопротекторов-стабилизаторов, позволяющая сохранить активность очищенного комплекса ботулинического токсина при лиофильном высушивании и последующем хранении при температуре 2-8° С. Препарат с таким компонентным составом, в отличие от импортных прототипов, не содержит сывороточного альбумина, обладающего аллергизирующим действием.

Для сохранения стабильности и обеспечения эффективности молекулы нейропротеина во всех препаратах БТ А используют различные стабилизаторы, качественный и количественный состав которых служит одним из основных отличительных признаков каждого конкретного препарата [табл. 2]. Желатин в препарате Релатокс® получают путем термического гидролиза коллагена; основные его составляющие — аминокислоты глицин, пролин и 4-гидроксипролин.

Желатин, в отличие от человеческого альбумина, входит в состав международных фармакопей, в состав вакцин и парентеральных препаратов, не несет угрозы передачи вирусных заболеваний (ВИЧ, гепатита). К тому же альбумин вследствие наличия в молекуле цистеина SН-группы обладает способностью к образованию конгломератов за счет дисульфидных связей. что может снижать стабильность и эффективность препарата.

Производитель желатина для препарата Релатокс® — компания Merck KGaA (Германия). Этот желатин полностью соответствует европейским критериям производства ЕМЕА/410/01 Rev.3 (сертификат TSE/BSE), в его составе полностью отсутствует свиное сырье, используется только сырье бычьего происхождения. Релатокс® демонстрирует большую стабильность, что делает его удобным при транспортировке и хранении. Процедура эстетической коррекции с помощью Релатокса® экономически более выгодна для пациента.

Клиническое применение препарата Релатокс®

Тенденция последних лет использования БТА в косметологии состоит в использовании минимально эффективных доз препарата для получения гармоничного эстетического результата. Высокая стабильность и эффективность препарата Релатокс® делает такой подход к проведению лечения строго обязательной, поскольку превышение дозировок может приводить к получению длительного нарушения межмышечного баланса и неудовлетворительным эстетическим и функциональным результатам.

Таким образом, для получения хорошего клинического результата перед проведением процедуры необходим детальный учет особенностей мимической мускулатуры, межмышечного баланса и индивидуальной мимики пациента. что позволит индивидуально подбирать дозы и корректировать местоположение точек инъецирования. Для полноценной оценки особенностей мимической активности следует провести активную беседу с пациентом, провоцируя его на выражение отрицательных и положительных эмоций.

Табл. l. Качественный и количественный состав препаратов БТА.

Это позволит оценить силу непроизвольных сокращений мимических мышц, так же, как и произвольную мимику. При этом выявляют так называемую отрицательную эстетическую нагрузку, т.е. определяют, какие именно мышечные сокращения придают лицу гримасу злости, грусти, отвращения и другие, что дает возможность именно на эти группы мышц обратить особое внимание. В зависимости от клинических особенностей, мышечной активности, пожеланий пациента производят процедуру с использованием следующих доз препарата Релатокс® (табл. 3). Благодаря высокой активности и стабильности препарата Релатокс® его дозировки на 10- 15% ниже, чем для других препаратов БТА.

Табл. З. Разведение препарата "Релатокс®".

Для обеспечения специфической активности очень важна степень разведения препарата. Стандартным, или классическим, считается разведение 50 Ед препарата в 1 или 100 ЕД в 2 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия (табл. 3) (2). Использование большего объема растворителя приводит к большей диффузии препарата, и, если этот эффект может играть положительную роль при работе с крупными мышцами, такими как m. platizma, при внутрикожном введении BTA для расслабления поверхностных мышечных волокон, а также при коррекции гипергидроза, то при работе с мышцами меньшего размера, требующими деликатной работы, он отрицателен.

В клинической практике объем растворителя зависит от области коррекции и желаемой степени диффузии токсина (3). При инъецировании в мелкие мышцы, работе со сложными пациентами, использовании высоких доз БТА (у мужчин) предпочтительно использовать высококонцентрированные растворы Релатокса® - 100 ЕД в 1 мл растворителя.

Табл. 3. Средние рекомендуемые дозы введения для пpeпарата "Релатокс®".

При проведении ботулинотерапии все чаще используют поверхностные (подкожные и внутрикожные) техники введения препарата. Особенно это актуально при работе с пациентами старшей возрастной группы. выполнении инъекций в зоны повышенного риска (латеральные отделы лба, нижние порции m. orbicularis oculi, m. orbicularis oris). Иногда поверхностные и внутримышечные техники сочетают при работе с одной и той же мышцей: например, инъекции в медиальную часть m. corrugator supercillii осуществляют внутримышечно, а в латеральные ее порции — поверхностно, что связано с особенностями анатомии этой зоны (ее расположением по отношению к m. fтontalis). Для внутримышечного введения БТА чаще выбирают классическое или высококонцентрированное разведение, а для поверхностного инъецирования - низкоконцентрированное [4].

Использование БТА у молодых пациентов, т.е. до появления мимических морщин в состоянии покоя, — очень важная профилактическая мера. Снижение мышечного тонуса в зонах максимально выраженных мимических сокращений позволяет предупредить формирование морщин и изменение рельефа кожи. Дозы препарата в такой ситуации должны бытъ минимальными, а разведение — низкоконцентрированным [5].

При применении мезотехник используют и более высокое разведение препарата (100 ЕД в 4,0 мл), которое получают путем доразведения классического раствора физиологическим раствором непосредственно в шприце. Особо следует рассказать о пациентах, при работе с которыми наиболее часто возникают сложности при лечении. Сложными для ботулинотерапии являются пациенты:

  • с высоким уровнем мимической активности во всех зонах лица (рис. 2);

Рис. 2. Пациент с высоким уровнем мимической активности во всех зонах лица.

  • у которых сформировалась гипотония мимических мышц (мелкоморщинистый, «усталый» морфотипы старения) (рис. 3);

Рис. 3. Гипотония  мимических мышц, (мелкоморщинистый морфотип старения).

  • относящиеся к возрастной группе 55+;
  • мужчины;
  • пациенты с асимметрией (функциональной или анатомической) в области лица;
  • пациенты после пластических операций (в частности, после блефаропластики).

В отдельных случаях абсолютно необходимой бывает консультация смежных специалистов. Так, при наличии асимметрии, головных и лицевых болях неясного генеза, насильственных движениях лицевых мышц и другой неврологической патологии нужна консультация невролога, при наличии ортодонтических проблем — консультация стоматолога, при подозрении на дисморфофобию и другую психиатрическую патологию — консультация психоневролога.

Сложными для врача являются также пациенты с завышенными ожиданиями результатов процедуры и при неэффективности БТА в анамнезе. У пациентов старшей возрастной группы особое внимание следует уделять анатомическим особенностям: атрофии и птозу кожи и мягких тканей, резорбции костного скелета лица, усиливающей проявления nтоза, наличию дермальных морщин, которые невозможно устранить даже полной блокадой мимических сокращений.

Общие принципы работы с препаратом Релатокс®

Процедуры следует проводить в 2 этапа с интервалом 2 недели. Во время первой процедуры вводят 2/3 предполагаемой дозы БТА преимущественно внутримышечно в основные группы мышц, подлежащих релаксации. Во время второй процедуры инъекции проводят преимущественно подкожно и внутрикожно в дополнительные группы мышц. Предпочтительна коррекция по принципу full face, т.е. основная цель процедуры — гармонизация лица, а не устранение отдельных морщин.

У пациентов с гипотонией мимических мышц необходимо снижать дозы БТА на 25-40%. Препарат следует вводить дифференцирован но на разную глубину (внутримышечно, подкожно, внутрикожно), в сложных зонах (латеральных отделах лба, скуловой, периоральной) лучше использовать внутрикожные инъекции. Мезотехники применяют преимущественно у пациентов с мелкоморщинистым типом старения, выраженным гравитационным птозом, склонностью к отечности, пастозности, а также при работе в области шеи и зоны декольте. Повышенное внимание нужно уделять снижению активности мышц, ответственных за негативную мимику.

Коррекция в верхней трети лица

Основная эстетическая проблема после некорректного применения БТА в верхней трети лица — птоз бровей, усугубление складки на переносице и так называемая «парусность» нижнего века. Причина появления этих нежелательных явлений в нарушении баланса между сократительными способностями m. frontalis и ее антагонистов -m. corrugator supercilii. m. procerus, m. depressor supercilii и m. orbicularis oculi, которое вызвано более широким распространением препарата в тканях из-за отсутствия в этой области футляров и фасций. Поэтому в зоне глабеллы используют или классическое разведение Релатокса® (100 ЕД в 2 мл растворителя), или более концентрированный раствор препарата (100 ЕД в 1 мл растворителя). что позволяет уменьшить диффузию токсина.

На первом этапе лечения в области верхней трети лица основными мишенями для инъекций БТА служат m. corrugator (по верхневнутренней границе) и m. procerus. Инъекции выполняют внутримышечно. используя минимально эффективные дозы (2—3 ЕД) классического раствора. При необходимости препарат вводят также в m. depressor supercilii и в длинный «хвостик» m. corrugator (по 1 ЕД в/к). Для предупреждения птоза медиального отдела брови основные точки для коррекции m. corrugator следует сместить медиально и немного (на 2-3 мм) вверх.

Общий объем вводимого препарата составляет 10-15 ЕД, но его можно уменьшить и до 8-10 ЕД. На втором этапе лечения (не ранее чем через 2 недели после наступления полного терапевтического эффекта от первого этапа) точки для коррекции горизонтальных морщин лба располагают максимально высоко, инъекции проводят внутрикожно или подкожно в минимальной дозе (1—1.25 ЕД классического раствора БТА в каждую точку).

При применении техники «мезовведения» 100 ЕД препарата разводят в 4.0 мл физраствора и выполняют 8—10 инъекций в верхней половине лба, располагая их равномерно в зоне максимальной выраженности морщин. Суммарная доза препарата составляет 8—12 ЕД. У пациентов старшей возрастной группы при работе в области углов глаз предпочтительно использовать именно мезотехнику. Для получения хорошего эстетического результата в зонах ограниченного использования БТА (нижних и латеральных отделах лба, скуловой, щечной, периоральной зонах) «мезовведение» Релатокса® необходимо сочетать с инъекциями армирующих препаратов (пролонгированных биоревитализантов на основе гиалуроновой кислоты, мягких филлеров, мезонитей).

Коррекция в нижней трети лица

Релатокс® имеет официально зарегистрированные показания к применению в нижней трети лица. Мимические мышцы этой зоны несут большую функциональную нагрузку, поэтому при неправильной дозировке или нарушении баланса между сократительной способностью мышц-антагонистов довольно высока частота появления осложнений, причем не только эстетических, но и более серьезных, таких как нарушение дикции, мимики. жевания. глотания и др. Поэтому цель эстетического лечения в этой зоне — не столько уменьшение глубины морщин, сколько восстановление баланса между сокращениями мышц-леваторов и депрессоров, что позволяет уменьшить птоз и получить эффект лифтинга мягких тканей в нижней трети лица.

Периоральная зона

М. orbicularis oris участвует в формировании так называемых кисетных морщин вокруг губ, причем поверхностный пласт этой мышцы подворачивает губы внутрь и уменьшает ширину красной каймы, а внутренний осуществляет сужение ротового отверстия, выворачивая губы наружу, поэтому поверхностное внутрикожное введение 2—4 ЕД препарата в верхнюю и 2 ЕД в нижнюю губу на расстоянии 0,5—1.0 мм от красной каймы способствует уменьшению выраженность кисетных морщин и некоторому увеличению объема губ. В этой зоне следует обязательно обратить внимание на базовую асимметрию мимики и учитывать ее при проведении процедуры коррекции. При несоблюдении этого правила у пациента может сформироваться построцедурная асимметрия, особенно заметная при мимике (рис. 4).

Рис. 4. Асимметрия, развившаяся у пациентки после некорректного введения ботулотоксина.

В области щек можно применять только минимальные дозы Релатокса® в мезотехнике.

Овал лица

Основная мышца-депрессор в этой зоне — m. depressor anguli oris (DАО). Ослабить ее сокращения можно, осуществив инъекции в ее нижнюю порцию чуть выше края нижней челюсти (по 1—2 ЕД в 2 точки с каждой стороны) (рис. 5). Дополнительный эффект коррекции контуров нижней челюсти можно получить введением по 2 ЕД препарата в 3-4 точки по внутреннему краю нижней челюсти (в верхние волокна m. platizma. оказывающие депрессорное действие на мягкие ткани в нижней трети лица).

Рис. 5. Коррекция овала лица с помощью инъекций в m.depressor anguli oris. До (А) и после (Б) сеанса.

Шея и зона декольте

На шее БТА вводят в тяжи m. platizma, которые образуются при ее напряжении. Инъекции осуществляют внутримышечно с захватом кожи в области тяжа между пальцами на расстоянии примерно 4-5 см друг от друга, вводя по 1—2 ЕД на точку с учетом асимметричного расположения тяжей.

Клинические примеры

1. Пациент С., 49 лет. Толстая, плотная кожа, выраженные мышцы, статические вертикальные морщины глабеллы с ярким дермальным дефектом. Пациенту выполнено введение препарата Релатокс® на лбу и в зоне глабеллы. В зоне глабеллы асимметрично: в медиальную часть m. corrugator внутримышечно справа 5 ЕД. слева 6 ЕД и дополнительно 1.25 ЕД внутри кожно в ее латеральную часть; в m. procerus — 4 ЕД. Для коррекции морщин на лбу проведены инъекции в 6 точек в верхней части m. frontalis (по 2.5 ЕД на точку) (рис. 6), суммарно 31, 25 ЕД.

Рис. 6. Пациент С., 49 лет. Разметка (А, В) и состояние области лечения до (Б) и после (Г) коррекции лба и зоны глабеллы.

2. Пациентка Т., 69 лет. Старшая возрастная группа. Тонкая сухая кожа, мелкоморщинистый морфотип старения. Пациентке выполнили коррекцию препаратом Релатокс® в области глабеллы и лба (рис. 7). В зоне глабеллы препарат вводили в m. corrugator (медиально — в 2 точки по 3 ЕД внутримышечно, латерально — по 1 ЕД с обеих сторон внутрикожно) и в m. procerus (в 2 точки с каждой стороны по 2 ЕД), m. procerus (3 ЕД) и m. nazalis — по 1 ЕД с каждой стороны. В зоне лба — в m. frontalis в 12 точек в мезотехнике (всего 10 ЕД в разведении) на 4 мл). Суммарно 23 ЕД препарата.

Рис. 7. Пациентка Т ., 69 лет. Разметка (А.Б) и состояние области лечения до (В) и после (Г) коррекции лба и зоны глабеллы.

3. Пациентка И., 45 лет. Кожа плотная, гравитационный тип старения, высокая мышечная активность. Коррекция контуров нижней челюсти включала инъекции препарата Релатокс® в m. depressor anguli oris (по 1.25 ЕД в 2 точки с каждой стороны на верхней границе нижней челюсти) и в m. mentalis (по 1,25 ЕД в 2 точки, расположенные в 1 см от центральной линии на верхней границе нижней челюсти) (рис. 8). Всего 6,5 ЕД препарата.

Рис. 8. Пациентка И., 45 лет. Разметка (A) и состояние области лечения через 2 недели после коррекции контуров нижней челюсти (Б).

Заключение

Многолетний опыт клинического применения и многочисленные рандомизированные плацебоконтролируемые испытания и открытые исследования при широком спектре показаний продемонстрировали хороший профиль безопасности и переносимости препарата Релатокс®.

Эффективность и безопасность процедуры зависят в первую очередь от опыта врача, оптимального подбора дозы для каждой зоны у конкретного пациента, учета анамнеза и индивидуальной чувствительности пациента к ботулотоксину. Индивидуальный подход, соблюдение правил поэтапной коррекции и сочетания техник введения позволяют ботулинотерапии вот уже более 20 лет занимать лидирующее место в арсенале врача эстетической медицины.

Литература

  1. Schanlz EJ, Johnson ЕA. Properties and use of botulinum toxin and other neurotoxins in medicine. Microbiol Rev, 1992,56(1):80-99.
  2. Абрамов Е.А. Особенности подхода к коррекции возрастных изменений шеи: ботулинический токсин типа А Релатокс®. Инъекционные методы в косметологии, 2016;3:94-98.
  3. Давыдова А.В. Принципы восстановления ботулотоксина типа А: «стандартные» разведения или персонализированный подход? Инъекционные методы в косметологии, 2017; 1 :62-67.
  4. Лукич А.В. Релатокс® в протоколе коррекции содружественной мышечной активности нижней трети лица. Инъекционные методы в косметологии, 2019;(3).
  5. Райцева СС. Препарат Релатокс® - новые возможности эстетической ботулинотерапии. Клинический опыт. Экспериментальная и клиническая дерматокосметолоrия, 2014;3:55-60.